Mieux comprendre le fonctionnement de l'unité Neuro-Glio Epithéliale Digestive

Caractérisation du rôle des cellules gliales entériques (CGE) dans le contrôle de la barrière épithéliale intestinale.


La barrière épithéliale intestinale (BEI) est formée d’une monocouche de cellules épithéliales intestinale tapissant l’ensemble du tube digestif dont la surface déployée est équivalente à celle d’un terrain de football. Elle est entièrement renouvelée en 3-5 jours. Cette véritable « peau » de notre intestin doit à la fois absorber les nutriments mais aussi se protéger des agents pathogènes ou toxiques et avoir une capacité de réparation importante. Le microenvironnement (flore, fibroblastes, cellules immunitaires) de la BEI joue un rôle majeur dans la régulation de ces fonctions. Dans ce contexte, nos travaux ont permis d’établir une similarité non seulement organisationnelle mais aussi fonctionnelle entre la régulation de la BEI par les cellules gliales entériques (CGE) et celle réalisée par les astrocytes du système nerveux central (SNC) dans le contrôle de la barrière hémato encéphalique. En particulier nous avons montré que les CGE 1) favorisaient le renforcement de la BEI et la protégeait de l’agression par des pathogènes et 2) favorisaient la réparation de la BEI et contrôlaient la prolifération des cellules épithéliales intestinales. Les médiateurs spécifiques responsables de ces effets ont été identifiés (GSNO ; TGFb1 ; proEGF ; 15dPGJ2) ainsi que les mécanismes impliqués.

 

(Aubé AC et al; Gut, 2006; Neunlist M et al; Am J Phy, 2007; Savidge T et al; Gastro, 2007; Van Landeghem L et al, BMC Geno, 2009; Van Landeghem et al., Am J Phys, 2011; Bach-Ngohou et al., J Physiol 2010; Flamant et al., Gut, 2011)

 

Caractérisation du rôle des cellules gliales entériques dans le contrôle des fonctions des neurones entériques.


Cet axe de recherche vise à caractériser le rôle des CGE dans le contrôle des fonctions neuronales, et en particulier leur rôle neuroprotecteur. Nous avons ainsi mis en évidence des capacités protectrices importantes des CGE sur les neurones entériques lors d’un stress oxydant. Ces effets sont dus soit à une modulation du stress oxydant extracellulaire environnant les neurones (via la sécrétion de GSH par les CGE) soit aussi à la capacité des CGE à augmenter la production neuronale intracellulaire de glutathion (via la sécrétion de dérivés lipidiques tels que la 15dPGJ2 qui va agir sur le neurone).

 

(Abdo H et al, FASEB, 2009; Abdo H et al, FASEB, 2012)

3) Maturation post-natale du SNE et des fonctions digestives.


La période post natale joue un rôle central mais encore largement méconnu dans le développement des fonctions digestives. De plus, les troubles digestifs associés à cette période, en particulier au cours de la prématurité, représente un véritable défi à la fois thérapeutique mais aussi de compréhension des mécanismes responsables. Dans ce contexte, nos travaux ont permis de mettre en évidence l’existence, dans un modèle animal, l’existence d’une véritable plasticité du phénotype du SNE durant la période post-natale qui était responsable de la mise en place de la motricité digestive. De plus, nous avons aussi identifié le butyrate, dont la production augmente au cours de cette période, comme étant capable d’accélérer la maturation du SNE et des fonctions motrices digestives.

 

(de Vries et al, Am J Physiol, 2010; Suply et al, Am J Physiol, 2012)

 

 

Mieux comprendre les lésions du SNE dans les pathologies humaines

Développement d’outils endoscopiques d’étude de l’unité neuro-glio épithéliale digestive.

Une meilleure caractérisation des atteintes du SNE au cours des pathologies est un pré requis pour 1) comprendre les mécanismes physiopathologiques sous jacents et 2) développer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons développé un programme visant à développer utiliser et développer des méthodes endoscopiques afin d’étudier le SNE et les fonctions de la BEI chez les patients. Nous avons ainsi, à partir de biopsies coliques de routine, développé une technique d’étude whole-mount du plexus sous-muqueux chez l’homme. Nous avons ainsi montré qu’une biopsie colique de routine contient en moyenne plus de 100neurones. En parallèle, nous avons mis aussi montré chez le grand animal, la possibilité par endoscopie pan-pariétale à étudier, sur une seule biopsie, l’ensemble des plexus (sous-muqueux et myentérique) et d’effectuer des tests fonctionnels de motricité et de perméabilité.


 

(Lebouvier T et al, Neurogast Mot, 2010, Neunlist M et al; Gastrointestinal Endoscopy, 2011, Bourreille et al; Gastro, 2010)

 

 

Atteintes du SNE au cours des états inflammatoires digestifs : implication dans les Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales et le Syndrome de l’Intestin Irritable.


Les pathologies inflammatoires digestives sont un véritable problème de santé publique. Parmi ces pathologies inflammatoires, les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) se décomposent en Maladie de Crohn et la Recto Colite Hémorragique. De plus, les pathologies inflammatoires ou l’inflammation intestinale sont associées avec une augmentation du risque du cancer colorectal. Plusieurs études ont montré que des lésions ou neuropathies du SNE étaient observées au cours des MICI. Ces travaux restent principalement focalisés sur l’étude des lésions des neurones mais peu de données sont disponibles concernant les CGE. Dans ce contexte, nos travaux visent à mieux caractériser les lésions des CGEE au cours des MICI et le Syndrome de l’Intestin Irritable. D’autre part, les facteurs impliqués dans ces lésions et les conséquences fonctionnelles de ces lésions sont recherchées.

 

( Bruley des Varannes S et al, Gut, 2006, Coron et al; PloS One, 2009,Piche et al; Gut, 2009, Bourreille et al; Gastro, 2010)

 

Atteintes du SNE dans les Maladies neurodégénératives :maladie de Parkinson et pathologies apparentées.

La Maladie de Parkinson est la deuxième pathologie neurodégénérative et affecte 2% des personnes âgées de plus de 60 ans. Son origine reste largement méconnue même si des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués. Outre les troubles moteurs caractéristiques de la maladie (tremblements, ), les patients ont des troubles digestifs comme une constipation et une dysphagie. De façon intéressante, ces troubles sont souvent rapportés à des périodes précoces et encore asymptomatiques de la maladie, suggérant la possibilité d’une atteinte précoce du SNE dans la MP. Dans ce contexte, nos travaux visent à mieux caractériser la nature des atteintes du SNE dans la maladie de Parkinson à la fois chez les patients mais aussi sur des modèles animaux de la maladie. Nos travaux ont ainsi mis en évidence pour al première fois du vivant du patient la présence de lésions du SNE semblables à celles observées dans le cerveau, ie présence de neurites de Lewy. De plus, nos travaux ont permis de montrer que la sévérité des lésions du SNE était corrélée à la sévérité de la maladie. En parallèle, nous étudions les mécanismes de régulation de l’a-synucléine dans le SNE et son implication dans la régulation des fonctions neuro-digestives. Enfin, un axe vise aussi a étudier et développer des modèles animaux de la maladies de Parkinson.

 

(Lebouvier et al; Gut, 2008, Lebouvier et al; Europ J Neuro, 2009, Lebouvier et al; Neurogastro, 2009, Chaumette T et al, Neurogastro Mot, 2009 Lebouvier T et al, PlosOne, 2010 Paillusson S et al, J Neurochem, 2010 Derkinderen P et al, Neurology, 2011)

 

Ciblage thérapeutique et nutritionnel du SNE dans les pathologies humaines


Cet axe de recherche vise à identifier des facteurs ‘intrinsèques’ (d’origine neuro-gliale) ou extrinsèques (d’origine nutritionnelle) permettant de prévenir ou réparer les lésions du SNE et sa capacité à contrôler les fonctions digestives chez le sujet sain et mais aussi au cours des pathologies d’intérêt de l’Unité. Des travaux réalisés dans un modèle pré clinique ont permis démontrer que l’activation du SNE par la stimulation des racines sacrées, technique utilisée en clinique dans la prise en charge de l’incontinence annale, était capable de renforcer la barrière épithéliale rectale. D’autre part, nous avons montré que l’administration de régime riche en amidon résistant et plus particulièrement le butyrate induisait des modifications épi génétiques dans le SNE conduisant à une plasticité du phénotype neurochimique (augmentation de la proportion de neurones cholinergiques) et résultant en une accélération du transit digestif. De plus, nous avons aussi participé à une étude, montrant l’administration de régime riche en oméga-3 induit une plasticité du SNE responsable d’une modification de la perméabilité de la BEI chez le porcelet nouveau né. Enfin, de manière surprenante, un régime nutritionnel Western Diet administré chez la souris jeune a des propirétés neuroprotectrices. Ainsi, en ralentissant le vieillissement naturel du SNE, ce régime particulier contribuerait au développement de l’obésité.



 

(Soret R et al; Gastroenterology, 2010; de Quelen F et al; J Physiol, 2011; Suply E et al; Am J Physiol, 2012; Baudry C et al; J Physiol, 2012; )

 

 

Plate-forme:

Notre unité fait partie de la plate forme d'exploration fonctionnelle des pathologies cardiovasculaires, musculaires, digestives, respiratoires et cancéreuses du petit animal.

Cette plate-forme labélisée IBIZA associe des compétences et des technologies issues des principales unités de recherche de l'INSERM, du CHU et de l'université de Nantes pour permettre une exploration globale des fonctions du petit animal.

Nous sommes responsable du module d'exploration des fonctions digestives et neuro-digestives.

 

Site officiel de CARDIEX

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Collaborations :

  • M. Schemann (Technische Universität München, Germany).
  • P. Sansonetti (Unité de Pathogénie Microbienne Moleculaire, INSERM Unité 389, France).
  • P. Vanden Berghe (Center for Gastroenterological Research, Catholic University Leuven, Belgium).
  • G.Barbara (Department of Clinical Medicine, Italy).

  • S Sarnacki (Department of Pediatric Surgery, Necker Enfants-Malades Hospital, France).